Intermediários Farmacêuticos Fluorados

O flúor tem uma estrutura atômica única: é um elemento de halogênio no segundo período da tabela periódica, com sete elétrons em seu orbital 2p, e consequentemente, tem mais propriedades físicas e químicas. Primeiramente, os elementos C e F estão localizados no mesmo período da tabela periódica, ou seja, a carga nuclear aumenta enquanto os elétrons externos são cada vez mais atraídos para o núcleo, e assim a polaridade se torna menor. Em segundo lugar, o átomo de flúor é o menor em termos de grupos substituintes, exceto o átomo de hidrogênio. Novamente, de Pauling "teoria da eletronegatividade" mostra que o flúor é o elemento mais eletronegativo, com um valor de 3.98. Portanto, a energia de ligação da ligação C-F é a mais alta entre as ligações simples C-X. A introdução de átomos de flúor ou grupos contendo flúor nas moléculas dos compostos resulta em uma mudança correspondente na distribuição de nuvens de elétrons intermoleculares e tochas dipolo intermoleculares, que provoca a mudança mais direta nas propriedades físicas e químicas das próprias moléculas compostas, tornando as propriedades dos compostos contendo flúor mais proeminentes. No século 16, flúor começou a atrair o interesse de cientistas, e em 1530, Agricola propôs que o principal componente da fluorita era CaF2. Dentro 1764, A Marggraf utilizou a fluorita como principal matéria-prima para obter um "substância gasosa" pela ação do ácido sulfúrico. Dentro 1886, Moissan obteve gás flúor pela primeira vez por eletrólise de HF anidro com base na pesquisa anterior, e em 1892, Swarts fez uma grande descoberta em um experimento catalítico usando trifluoreto de antimônio como catalisador: flúor pode substituir alguns elementos de cloro no fluoreto de hidrogênio, que anunciou o início da química do flúor. Após anos de pesquisa e desenvolvimento, a química do flúor agora está sendo usada em uma ampla gama de aplicações, aprofundando a posição das substâncias fluoradas na mente das pessoas. Atualmente, a existência de recursos de flúor na natureza é principalmente fluoreto inorgânico, enquanto o flúor orgânico natural é muito escasso.

A indústria química de flúor da China vem se desenvolvendo lentamente em comparação com os países ocidentais, mas a China é baseada no mercado internacional, com foco no foco de produtos químicos de flúor, e de acordo com as condições nacionais específicas da China - recursos abundantes de fluorita, recursos de trabalho abundantes, e grande potencial de mercado, A China tem grande confiança no desenvolvimento da indústria de flúor, e depois de anos de desenvolvimento, o sistema químico de flúor atual é perfeito e há muitos profissionais de química de flúor. profissionais químicos. A grande influência da indústria química de flúor da China atraiu a atenção de grandes empresas químicas de flúor de todo o mundo, e o nível de desenvolvimento da indústria química de flúor da China foi melhorado ainda mais através da cooperação e intercâmbio. Atualmente, a indústria química de flúor, como uma das indústrias fortemente apoiadas pela China, está se desenvolvendo vigorosamente, e até é listado como uma indústria de alta tecnologia na China. O apoio e recursos abundantes da China estabeleceram uma boa tendência para a industrialização e industrialização da química do flúor na China no futuro. Para produtos fluoroquímicos, A China dominou certas capacidades de fabricação, e a tecnologia para plásticos de flúor e medicamentos com flúor é relativamente madura e próxima do nível avançado do mundo.

Os próprios átomos de flúor e sua ligação a certas moléculas de compostos conferem novas propriedades aos novos compostos, dando-lhes propriedades físicas e químicas mais específicas e atividade fisiológica. A introdução de átomos de flúor em compostos é hoje utilizada em diversos materiais, como polímeros, materiais fisiologicamente ativos, etc. Por causa da presença de átomos de flúor na estrutura do material, eles desempenham um papel importante nos campos correspondentes da eletrônica, indústria química, indústria de energia atômica, produtos farmacêuticos, e pesticidas.

Antes que o flúor possa ser usado no estudo de compostos farmacêuticos, é necessária uma análise sistemática do composto principal, e então os átomos de flúor são introduzidos no composto em posições específicas de acordo com a estrutura do composto. É claro, as moléculas dos compostos também são alteradas com seu ambiente químico interno, por exemplo, sua lipossolubilidade é melhorada, ou seja, eles podem ser rapidamente decompostos no organismo, alterando assim seus efeitos biológicos. Ao longo dos anos, drogas organofluoradas ganharam muita atenção e reconhecimento na indústria farmacêutica. A síntese de compostos orgânicos fluorados nunca deixou de ser explorada. Com o avanço das pesquisas, compostos fluorados são agora usados ​​em diferentes drogas, como medicamentos antivirais, drogas antitumorais, medicamentos anti-hiperlipidêmicos, etc.

Compostos fluorados e materiais fluorados são atualmente usados ​​em muitos campos, e medicamentos fluorados são de grande importância. Nesta tese, 4-fluorociclohexanona, 2,2-difluoropropanol, e 2-amino-3-Bromo-5-fluoropiridina são importantes intermediários ou matérias-primas para a síntese de drogas anticancerígenas, drogas anti-leucemia, e antibióticos, respectivamente. As rotas sintéticas originais desses três compostos apresentaram baixos rendimentos de produto, altos custos de matéria-prima, e rotas de processo complicadas, que não eram propícios ao aumento de escala da produção. Nesta tese, a rota sintética foi reotimizada com base na rota sintética original, e os fatores como razão de dosagem de reação, dosagem de reagente, dosagem de agente fluorante, tempo de reação, temperatura de reação, etc. foram sistematicamente investigados, e após a demonstração experimental, uma rota de processo com baixo custo de matéria-prima, alto rendimento do produto alvo e adequado para produção em escala piloto foi derivado.

(1) A síntese de 4-fluorociclohexanona foi baseada em 1,4-ciclohexanodiona mono etileno glicol cetal, e o composto alvo 4-fluorociclohexanona foi obtido pela reação em três etapas de fluoração DAST, Hidrogenação de Pd/C, e hidrólise ácida, e a reação de hidrogenação de paládio-carbono foi um dos métodos comuns de hidrogenação nos experimentos de escala industrial. A pureza do composto alvo foi 98.5% e o rendimento foi 78.5%.

(2) 2,2-difluoropropanol foi sintetizado a partir de etil piruvato, e o composto alvo 2,2-difluoropropanol foi obtido pela reação em duas etapas de fluoração DAST e redução de borohidreto de sódio. Nesta rota sintética, o agente fluorante DAST foi eficaz na fluoração ascendente do grupo carbonila, e o produto intermediário era de alta pureza e livre de impurezas em excesso. Na segunda etapa da reação de redução, a adição de cloreto de zinco torna o borohidreto de sódio mais ativo. A rota sintética é simples, com alta pureza de intermediários e baixo custo de matérias-primas. A pureza do composto alvo foi 98.9% e o rendimento foi 82.4%.

(3) 2-Amino-3-Bromo-5-fluoropiridina foi sintetizada a partir de 2-amino-5-nitropiridina, e o composto alvo, 2-amino-3-bromo-5-fluoropiridina, foi obtido pela reação de cinco etapas de acetilação (proteção de amônia), redução de nitração, diazotização, hidrólise, e reação de bromação. Nesta rota sintética, existem muitas etapas de reação e muitos fatores de influência, e as melhores condições de reação foram obtidas pela otimização de pequenos testes de muitos fatores. A pureza do composto alvo foi 98.5% e o rendimento foi 72.1%.

(4) 4-fluorociclohexanona e 2-amino-3-Bromo-5-fluoropiridina foram personalizados em um 100 escala g, e 2,2-difluoropropanol foi produzido em um 100 L reator de alimentação e uma planta piloto em escala de quilogramas. Todo o processo de síntese é baseado na produção industrial, e o principal mecanismo de reação da rota é discutido para fornecer dados para a produção subsequente.