Intermédiaires pharmaceutiques fluorés
Le fluor a une structure atomique unique: c'est un élément halogène de la deuxième période du tableau périodique, avec sept électrons dans son orbitale 2p, et par conséquent, il a plus de propriétés physiques et chimiques. Premièrement, les éléments C et F sont situés dans la même période du tableau périodique, c'est à dire., la charge nucléaire augmente tandis que les électrons externes sont de plus en plus attirés par le noyau, et ainsi la polarité devient plus petite. Deuxièmement, l'atome de fluor est le plus petit en termes de groupes substituants, sauf pour l'atome d'hydrogène. Encore, Pauling's "théorie de l'électronégativité" montre que le fluor est l'élément le plus électronégatif, avec une valeur de 3.98. Par conséquent, l'énergie de liaison de la liaison C-F est la plus élevée parmi les liaisons simples C-X. L'introduction d'atomes de fluor ou de groupes contenant du fluor dans les molécules de composés entraîne une modification correspondante de la distribution des nuages d'électrons intermoléculaires et des torches dipolaires intermoléculaires, qui provoque le changement le plus direct dans les propriétés physiques et chimiques des molécules du composé elles-mêmes, rendre les propriétés des composés contenant du fluor plus importantes. Au 16ème siècle, le fluor a commencé à susciter l'intérêt des scientifiques, et en 1530, Agricola a proposé que le composant principal de la fluorite était CaF2. Dans 1764, Marggraf a utilisé la fluorite comme matière première principale pour obtenir un "substance gazeuse" par l'action de l'acide sulfurique. Dans 1886, Moissan a obtenu pour la première fois du fluor gazeux par électrolyse de HF anhydre sur la base des recherches précédentes, et en 1892, Swarts a fait une découverte majeure dans une expérience catalytique utilisant du trifluorure d'antimoine comme catalyseur: le fluor pourrait remplacer certains éléments chlorés dans le fluorure d'hydrogène, qui annonçait le début de la chimie du fluor. Après des années de recherche et développement, la chimie du fluor est maintenant utilisée dans un large éventail d'applications, approfondir la place des substances fluorées dans l'esprit des gens. Maintenant, l'existence de ressources de fluor dans la nature est principalement du fluor inorganique, alors que le fluorure organique naturel est très rare.
L'industrie chimique du fluor en Chine se développe lentement par rapport aux pays occidentaux, mais la Chine est basée sur le marché international, se concentrant sur l'accent des produits chimiques fluorés, et selon les conditions nationales spécifiques de la Chine - ressources abondantes de fluorine, ressources de main-d'œuvre abondantes, et grand potentiel de marché, La Chine a une grande confiance dans le développement de l'industrie du fluor, et après des années de développement, le système actuel de chimie du fluor est parfait et il existe de nombreux professionnels de la chimie du fluor. professionnels de la chimie. La grande influence de l'industrie chimique du fluor en Chine a attiré l'attention des grandes entreprises chimiques du fluor du monde entier., et le niveau de développement de l'industrie chimique du fluor en Chine a encore été amélioré grâce à la coopération et aux échanges. Maintenant, l'industrie chimique du fluor, comme l'une des industries fortement soutenues par la Chine, se développe vigoureusement, et il est même répertorié comme une industrie de haute technologie en Chine. Le soutien et les ressources abondantes de la Chine ont établi une bonne tendance pour l'industrialisation et l'industrialisation de la chimie du fluor en Chine à l'avenir. Pour les produits fluorés, La Chine a maîtrisé certaines capacités de fabrication, et la technologie des plastiques fluorés et des médicaments fluorés est relativement mature et proche du niveau avancé mondial.
Les atomes de fluor eux-mêmes et leur attachement à certaines molécules de composés confèrent de nouvelles propriétés aux nouveaux composés, leur donnant des propriétés physiques et chimiques plus spécifiques et une activité physiologique. L'introduction d'atomes de fluor dans des composés est maintenant utilisée dans divers matériaux tels que les polymères, matières physiologiquement actives, etc. En raison de la présence d'atomes de fluor dans la structure du matériau, ils jouent un rôle important dans les domaines correspondants de l'électronique, industrie chimique, industrie de l'énergie atomique, médicaments, et pesticides.
Avant que le fluor puisse être utilisé dans l'étude de composés pharmaceutiques, une analyse systématique du composé du plomb est nécessaire, puis des atomes de fluor sont introduits dans le composé à des positions spécifiques selon la structure du composé. Bien sûr, les molécules des composés sont également altérées avec leur environnement chimique interne, par exemple, leur liposolubilité est améliorée, c'est à dire., ils peuvent être rapidement décomposés dans l'organisme, changeant ainsi leurs effets biologiques. Au cours des années, les médicaments organofluorés ont gagné beaucoup d'attention et de reconnaissance dans l'industrie pharmaceutique. La synthèse de composés organiques fluorés n'a jamais cessé d'être explorée. Avec l'avancement de la recherche, les composés fluorés sont maintenant utilisés dans différents médicaments, comme les médicaments antiviraux, médicaments antitumoraux, médicaments antihyperlipidémiques, etc.
Les composés fluorés et les matériaux fluorés sont actuellement utilisés dans de nombreux domaines, et les produits pharmaceutiques fluorés sont d'une grande importance. Dans cette thèse, 4-fluorocyclohexanone, 2,2-difluoropropanol, et la 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine sont d'importants intermédiaires ou matières premières pour la synthèse de médicaments anticancéreux, médicaments anti-leucémie, et les antibiotiques, respectivement. Les voies de synthèse originales de ces trois composés se sont avérées avoir de faibles rendements en produits, coûts élevés des matières premières, et des voies de processus lourdes, qui n'étaient pas propices à l'augmentation de la production. Dans cette thèse, la voie de synthèse a été ré-optimisée sur la base de la voie de synthèse d'origine, et les facteurs tels que le rapport de dosage de la réaction, dosage des réactifs, dosage de l'agent fluorant, temps de réaction, température de réaction, etc. ont été systématiquement recherchés, et après la démonstration expérimentale, une filière process à faible coût de matière première, un rendement de produit cible élevé et adapté à une production pilote à grande échelle a été dérivé.
(1) La synthèse de la 4-fluorocyclohexanone était basée sur le 1,4-cyclohexanedione mono éthylène glycol cétal, et le composé cible 4-fluorocyclohexanone a été obtenu par la réaction en trois étapes de fluoration DAST, Hydrogénation Pd/C, et hydrolyse acide, et la réaction d'hydrogénation palladium-carbone était l'une des méthodes d'hydrogénation courantes dans les expériences de mise à l'échelle industrielle. La pureté du composé cible était 98.5% et le rendement était 78.5%.
(2) 2,2-le difluoropropanol a été synthétisé à partir de pyruvate d'éthyle, et le composé cible 2,2-difluoropropanol a été obtenu par la réaction en deux étapes de fluoration DAST et de réduction de borohydrure de sodium. Dans cette voie synthétique, l'agent de fluoration DAST était efficace dans la fluoration ascendante du groupe carbonyle, et le produit intermédiaire était de haute pureté et exempt d'excès d'impuretés. Dans la deuxième étape de la réaction de réduction, l'ajout de chlorure de zinc rend le borohydrure de sodium plus actif. La voie synthétique est simple, avec une haute pureté des intermédiaires et un faible coût des matières premières. La pureté du composé cible était 98.9% et le rendement était 82.4%.
(3) 2-L'amino-3-bromo-5-fluoropyridine a été synthétisée à partir de la 2-amino-5-nitropyridine, et le composé cible, 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, a été obtenu par la réaction en cinq étapes d'acétylation (protection contre l'ammoniac), réduction de la nitration, diazotation, hydrolyse, et réaction de bromation. Dans cette voie synthétique, il existe de nombreuses étapes de réaction et de nombreux facteurs d'influence, et les meilleures conditions de réaction ont été obtenues par de petits essais d'optimisation de nombreux facteurs. La pureté du composé cible était 98.5% et le rendement était 72.1%.
(4) 4-fluorocyclohexanone et 2-amino-3-Bromo-5-fluoropyridine ont été personnalisés sur un 100 échelle g, et le 2,2-difluoropropanol a été produit dans un 100 Réacteur d'alimentation en L et usine pilote à l'échelle du kilogramme. L'ensemble du processus de synthèse est basé sur la production industrielle, et le mécanisme de réaction clé de la voie est discuté pour fournir des données pour la production ultérieure.
